Bos Paling Kejam Sedunia menceritakan perjalanan Andrea Sachs, seorang lulusan baru yang bercita-cita meniti karier di dunia jurnalistik. Tanpa banyak pengalaman, ia diterima bekerja sebagai asisten pribadi Miranda Priestly, pemimpin redaksi majalah mode paling bergengsi di New York. Namun pekerjaan impian itu berubah menjadi mimpi buruk ketika Andrea harus menghadapi tuntutan tak masuk akal, tekanan kerja ekstrem, dan gaya kepemimpinan Miranda yang dingin serta kejam. Di tengah kekacauan, Andrea berusaha menyeimbangkan hidup pribadi, persahabatan, dan kariernya. Ia perlahan menyadari bahwa dunia mode yang glamor menyimpan sisi gelap berupa ambisi, pengorbanan, dan harga diri yang terancam. Pergulatan batin Andrea memaksanya memilih antara bertahan demi masa depan yang ia impikan atau melepaskan semuanya demi menemukan jati diri yang sebenarnya.